INMUNOREGULACIÓN EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS, INFLAMATORIAS Y NEURODEGENERATIVAS

La supervivencia de la mayoría de los seres vivos, constantemente expuestos a diferentes patógenos, depende de una compleja red de mecanismos de defensa que lleva a cabo el sistema inmune. La eficacia de este sistema radica en establecer un balance equilibrado entre los mecanismos de defensa al mismo tiempo que se mantiene la tolerancia frente a lo propio. Alteraciones en este equilibrio originan respuestas inflamatorias y autorreactivas excesivas dando lugar a procesos de autoinmunidad. El conocimiento de los mecanismos de inmunoregulación es crucial por el gran número de procesos implicados que afectan a cualquier sistema de nuestro organismo, y constituye uno de los campos de las investigaciones biomédicas al que se le está dedicando más atención en los últimos años. Aunque el propio sistema inmune es capaz de asegurar la tolerancia con mecanismos como la deleción clonal de células T autorreactivas en el timo, el balance de respuestas efectoras Th1/Th2, el balance de células T reguladoras (Treg) y T efectoras, es clave conocer los factores endógenos implicados en el mantenimiento del equilibrio inmunológico. Desde un punto de vista terapéutico, es importante que estos factores sean además capaces de restablecer la tolerancia en condiciones en que el sistema inmune está alterado. Lejos de considerar estos factores entre las típicas citoquinas inmunosupresoras, nuestro grupo se ha centrado en la búsqueda de estos factores entre los mediadores intercelulares de los sistemas neuroendocrino e inmune en base una serie de características básicas para ser considerados participantes de inducción de tolerancia: péptidos endógenos producidos por células inmunes en condiciones de inflamación/autoinmunidad, que se unen a receptores acoplados a proteínas G expresados en diferentes células inmunes y que están acoplados a la activación de cAMP/PKA, que se considera un señal inmunosupresora. Así, hemos identificado estos mediadores endógenos, tradicionalmente considerados neuropéptidos (NPs), como el péptido intestinal vasoactivo (VIP), adrenomedulina (AM), urocortina (UCN), ghrelina (GHR) y cortistatina (CST), como agentes anti-inflamatorios muy potentes con importantes aplicaciones terapéuticas en patologías con base inmunológica. Utilizando diferentes modelos animales que reflejan la inmunopatología de ciertas enfermedades como choque séptico, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, o esclerosis múltiple, hemos comprobado que el tratamiento con estos NPs reduce su severidad y progresión, mejorando los signos clínicos e histopatológicos asociados y previniendo su recurrencia. El efecto terapéutico se basa en el control de la respuesta inflamatoria, la desactivación de la respuesta Th1 autorreactiva, favorecer respuestas Th2, e inducir tolerancia a través de la generación y activación de células Treg y dendríticas tolerogénicas (Fig1). La utilización de estas células reguladoras como aproximación terapéutica se considera actualmente una forma personalizada y eficiente de restaurar la tolerancia inmunológica.